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《自然》子刊:惊喜!科学家发现特殊免疫细胞让肺癌患者10年死亡率最高降低60% | 临床大发现

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人气:-发表时间:2017-06-29 16:59【

近年来,免疫治疗火速发展,显著改善了癌症,特别是晚期癌症患者的生存。然而,遗憾的是,免疫治疗对于实体瘤来说,只对大约30%左右患者有效(1),而对于超级难治的肺癌患者来说,有效率就更低了,仅19%(2)。

并且,目前尚无有效的方法,来判断患者是否对免疫治疗药物敏感,这样不仅会使患者耗费大量钱财,而且还会耽误患者的最佳治疗时机。对患者而言,更是雪上加霜。如果能提前判断患者对那些免疫治疗药物有效,那么免疫治疗就可以更好的为患者服务了。而现在,癌症患者看到了希望。

今年6月份,南安普敦大学拉霍亚过敏与免疫研究所Christian Ottensmeier教授的团队发现了一种T细胞亚型,组织常驻记忆T细胞(TRM)对机体免疫系统的影响。研究表明,大量存在这种细胞的患者,有60%活到了近10年(3),要知道,在免疫治疗兴起之前,肺癌患者的平均生存期仅1年(2)。并且,研究人员还发现,不同患者,其肿瘤组织中的杀伤性T细胞会表达不同的免疫检查点蛋白。所以,有的癌症患者才会对免疫治疗不响应。这一发现发表在《自然免疫学》杂志上。

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 Ottensmeier教授

这两个重大的发现还得从“尴尬的”免疫治疗说起。对于多种癌症来说,由于免疫治疗的良好效果,已经逐渐取代以前的治疗手段,成为多种癌症的标准治疗方案(4),但是,尴尬的是,许多患者对免疫治疗不响应,这引起了许多学者的好奇,他们想知道原因。

Ottensmeier教授也想知道其中的具体原因。而Ottensmeier教授的想法很简单,既然免疫治疗的关键是促进杀伤性T细胞进入肿瘤组织,对抗癌细胞。也就是说,免疫治疗效果越好,进入肿瘤组织中的杀伤性T细胞越多。而且,之前的研究也表明,患者肿瘤组织中杀伤性T细胞(TIL)越多,预后越好(5)。 

所以,对接受相同免疫治疗的不同患者的TIL进行系统的研究,有可能会找到线索。于是,Ottensmeier教授便从36名初次接受免疫治疗的早期肺癌患者肿瘤组织中提取了杀伤性T细胞,并利用二代测序技术对这些细胞的RNA进行了系统的分析。

 

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Ottensmeier教授通过对比不同患者肿瘤组织中的杀伤性T细胞的基因表达,发现,不同患者肿瘤组织中的杀伤性T细胞表达的免疫检查点蛋白是有区别的。例如,有些患者会同时高表达四种免疫检查点蛋白(PD-1, TIM-3, LAG-3 and CTLA-4),而其他患者可能只表达其中的两种,三种,甚至仅仅一种。

 这一发现不仅解开了Ottensmeier教授心中的疑惑,即为什么相同的免疫疗法对于不同的患者,具有完全不同的效果,同时也为临床患者的免疫治疗提供了指导。

正如Ottensmeier教授所说:“这些是非常令人兴奋的结果,这是我们第一次在作出治疗决定之前,就可以明确预测患者能从哪些药物中获益。到目前为止,使用免疫治疗,没人知道患者是否会受益,新的发现使这一激动人心的疗法更进了一步”(6)。

 

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免疫治疗神药,PD-1抑制剂Ketruda


虽然,这一发现已经很让Ottensmeier教授很兴奋了。但是,Ottensmeier教授还不满足,因为,Ottensmeier教授心中还有一个问题没有解决,就是为什么TIL越多,患者的预后就越好呢?

Ottensmeier教授对比了杀伤性T细胞含量高(TILhi)和含量低(TILlo)的肿瘤组织中杀伤性T细胞的基因表达。发现了109个表达不同的基因。TILhi的肿瘤组织中,T细胞表达免疫检查点蛋白的基因显著上调,如PD-1等。然而,癌细胞不是可以利用杀伤性T细胞表达的PD-1蛋白逃避免疫系统的追杀么?

虽然癌细胞可以利用免疫检查点蛋白来抑制杀伤性T细胞活性,但是,之前的研究表明,它们也能激活抗原特异性T细胞识别和杀死癌细胞(7)。而且,研究人员也在TILhi的肿瘤组织中,也观察到了相应的抗原特异性T细胞含量的增加。表明,TILhi的肿瘤组织,会增加免疫检查点蛋白的含量,但是这些蛋白质不是用来抑制杀伤性T细胞的,而是激活抗原特异性T细胞识别和杀死癌细胞的。

 

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而在TILhi的肿瘤组织中被大量激活的抗原特异性T细胞中,Ottensmeier教授还意外的发现,一种新的T细胞亚型,组织常驻记忆性T细胞(TRM)也被显著激活。并且,TILhi的肿瘤组织中TRM含量明显多于TILlo,那么这种细胞有什么特别的呢?

与TRM的功能相比,组织常驻记忆性T细胞这个名字太低调了。作为T细胞的一种亚型,TRM不仅能自己分泌干扰素,召集循环T细胞,诱发强烈的免疫反应对抗肿瘤。还能进一步分泌一些促使机体淋巴结中的T细胞进入肿瘤组织的物质,召集淋巴结中的T细胞对抗肿瘤。这还不算完,TRM还能分泌促进杀伤性T细胞增殖的细胞周期蛋白。另外,它还可以合成一些蛋白质来显著增强杀伤性T细胞对癌细胞杀伤力,并且还能解除肿瘤微环境对杀伤性T细胞的抑制。 

这一发现让Ottensmeier教授更加兴奋,连忙召集了689名早期肺癌患者,并对他们进行了长达10年的跟踪调查。发现,对于TRM细胞的大量存在,但是杀伤性T细胞含量低的患者,他们的死亡率降低了34%。并且,对于两者含量都高的“幸运儿”,他们10年存活率竟高达60%。除此之外,这种细胞还能预测患者的免疫系统是否能有效的对抗癌症(8)。 

虽然,前面说到肿瘤组织中杀伤性T细胞越多,TRM越多,可能是因为在样本数量较少时,二者成正相关。当样本数量较大时,就会出现一些例外,例如有些患者虽然杀伤性T细胞含量高,但是其TRM含量低。同时,如果患者肿瘤组织中只有杀伤性T细胞含量高的话,其死亡率也会降低28%。 

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左图,689名患者中,不同含量(低,中,高)杀伤性T细胞(CD8)中不同含量(低,中,高)TRM细胞(CD103)所占比例。右图,在杀伤性T细胞大量存在情况下,TRM细胞含量对患者生存的影响

虽然,有些患者可能体内没有高含量的TRM。但是,也不要灰心,因为Ottensmeier教授正在研究让机体内TRM细胞更多表达的疫苗,从而更好的治疗肺癌这一难题。如果疫苗能成功,虽然不能治愈癌症,但是也能显著改善患者的生存,至少可以让人们不会再对肺癌那么恐惧。


来源:朱爽爽 奇点网

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