口腔鳞状细胞癌是头颈部常见的恶性肿瘤，淋巴道转移是其常见的转移途径，是否存在颈淋巴结转移是影响患者预后的重要因素。口腔癌在早期可发生颈淋巴结转移，如临床上通过触诊、B超、CT及MRI等影像学检查淋巴结阴性，但在颈淋巴清扫术后病理检查发现淋巴结内有微小转移癌，则称之为隐匿性淋巴转移，约20%~40%的早期口腔癌患者存在隐匿性颈淋巴结转移。对于病理上未发生淋巴结转移（pN0）但接受颈淋巴清扫术的患者，承受了并不必要的术中风险及肩功能障碍等术后并发症；而cN0中存在隐匿颈淋巴结转移（pN+）的患者，若颈部未得到有效处理，则会在随访中出现颈淋巴结转移，乃至包膜外扩散，严重影响预后。

临床上对早期口腔癌颈淋巴结阴性（cN0）患者的颈部治疗，一直存在争议。关于颈部主要的处理方式，一种为严密观察随访，一旦出现颈淋巴结转移，立即行治疗性颈淋巴清扫；另一种为选择性颈淋巴清扫。目前的回顾性研究结果认为，相对于严密观察选择性颈淋巴清扫能显著提高患者的5年生存率，近年来的前瞻性研究的结果也大多支持选择性颈淋巴清扫。D'Cruz等在一项对496例早期口腔癌颈部处理的前瞻性随机对照试验中发现，选择性颈淋巴清扫较颈部观察组，3年无病生存率（69.5%∶45.9%）及3年总生存率（80.0%∶67.5%）均显著提高。虽然选择性颈淋巴清扫提高了患者的生存率，但手术影响外观，并不可避免带来功能损伤，影响患者的生存质量。因而，更合理的颈部处理方案仍然是对早期口腔癌人群进行分层，从而开展选择性颈淋巴清扫。目前评估颈部淋巴结的方法主要包括临床触诊，超声（ultrasonography，US）、电子计算机体层扫描（computed tomography，CT）、磁共振成像（magnetic resonance image，MRI）、正电子发射体层摄影术（positron emission tomography，PET）等影像学检查，以及超声辅助的细针穿吸细胞学检查（ultrasound guided fine-needle aspiration cytology，USgFNAC）和哨位淋巴结活检（sentinel node biopsy，SNB）。

篇meta分析针对临床诊断为cN0的头颈鳞状细胞癌患者，比较了不同影像学检查颈淋巴结转移的准确性，US的灵敏度为66%，特异度为78%；CT的灵敏度为52%，特异度为93%；MRI的灵敏度为65%，特异度为81%；PET的灵敏度为66%，特异度为87%，并认为这些影像学检查对判断颈淋巴结转移的检验效能无显著差异。另一篇meta分析将PET替换为USgFNAC，通过比较，作者认为，USgFNAC（灵敏度80%，特异度98%）准确度最高，但其研究对象包含了晚期患者，导致灵敏度偏高。上述研究未对原发灶部位进行分层分析，而Borgemeester等报道USgFNAC对口腔癌患者颈淋巴结检测的灵敏度（27%）最低。

可见，对于早期口腔癌，上述方法都不能准确评估隐匿性颈淋巴结转移。哨位淋巴结活检被证实在判断肿瘤分期上有一定作用，Schilling等对415例早期口腔癌的前瞻性研究发现，哨位淋巴结活检对判断颈淋巴结转移的敏感度为86%，阴性预测值为95%，假阴性率为14%；在其他类似的研究中，颈淋巴结转移预测的敏感度在77%~100%之间。虽然哨位淋巴结活检对于判断早期口腔癌的颈部情况显示出较高的准确性，但其作为一种有创检查手段，并且对操作者的临床经验要求较高，很难在大多数机构中广泛应用。近期的研究已经发现了一些与颈淋巴结转移相关的生物标志物，但尚不适合在临床上作为常规检测。由此可见，为了能更准确地评估颈部情况，从而确定早期口腔癌患者的颈部处理方式，寻找影响颈淋巴结转移的独立指标及相关的肿瘤标志物很有必要。本文主要总结近年来有关影响颈淋巴结转移的病理因素的研究进展。

1.浸润深度（depth of invasion） 

恶性肿瘤具有呈三维方向侵袭周围组织的形态学特征，目前普遍认为，口腔肿瘤浸润深度与颈淋巴结转移密切相关，有学者提议将浸润深度作为改良肿瘤分期的指标之一。首先需要区别的是肿瘤浸润深度与肿瘤厚度：肿瘤浸润深度（depth of invasion）的测量标准由Moore等于1986年提出，在显微镜下测量肿瘤的最深浸润边缘与正常上皮基底膜垂直方向的最大深度；对于溃疡型和外生型肿瘤，则依据邻近正常组织基底膜的位置测量。肿瘤厚度（tumor thickness）则是指肿瘤的最深浸润缘与肿瘤表面或溃疡型的基底部在垂直方向的距离，2个概念在部分研究中并未作区分，因而所得结果会产生一定偏倚。Pentenero等回顾了55篇文章近6000例口腔癌患者，由于不同研究的测量方式不同，纳入患者的临床分期和部位不同，浸润深度的阈值在1.5~10mm不等，其众数和中位值均为4mm，即大多支持将4mm及以上作为浸润深度阈值判断cN0患者是否进行选择性颈部处理的标准。

Melchers等通过ROC曲线分析得出浸润深度的临界值为4.59mm，认为浸润深度4mm可作为判断早期口腔癌（pT1cN0）颈淋巴结转移的临界值。其测量方法是通过术后病理检查，测量从肿瘤浸润前缘到正常黏膜基底膜的垂直距离。在DCruz等的前瞻性研究中，采取选择性颈淋巴清扫的早期口腔癌患者，浸润深度≤3mm和>3mm的隐匿性淋巴结转移率分别为5.6%和16.9%，肿瘤浸润深度≤3mm患者的生存率无明显改善，而对颈淋巴清扫组患者预后影响因素的分析中，肿瘤浸润深度是唯一有意义的指标。近期的研究均认同肿瘤浸润深度与隐匿性颈淋巴结转移相关，然而对于决定颈部手术指征的临界值尚未达成共识。

由于大多数研究对口腔癌的各个部位（如舌、口底、颊黏膜、唇、牙槽嵴、磨牙后三角）没有分层研究，而不同位置的淋巴引流方式不完全相同，并且各个研究之间对浸润深度测量的方法不同，都对结果造成一定影响。另外，由于准确测量浸润深度要依靠永久性病理检查而不是冷冻切片，所以无法在原发灶切除同期判断是否需要做选择性颈淋巴清扫，需要二次手术，使其应用受到一定限制。有学者提出通过超声检查判断肿瘤厚度，优势是可在术前进行肿瘤厚度评估，但超声无法对浸润深度进行测量，因而其准确性有待证实。术中冷冻切片检查对判断肿瘤浸润深度是较为合理的手段。

2.神经侵犯（perineural invasion，PNI）

神经侵犯可在不伴有淋巴管侵犯和血管侵犯的情况下单独存在，是肿瘤扩散和转移的一种途径。Liebig等将神经侵犯定义为肿瘤细胞侵犯神经鞘膜的任一层或肿瘤沿着神经生长，包绕超过1/3的神经周径。在头颈部鳞癌中，神经侵犯的阳性率高达63%，并证实与区域性复发、生存率降低密切相关。NCCN头颈肿瘤指南中一直将神经侵犯作为影响预后的不利因素。Tai等报道307例cT1-2N0M0早期口腔癌患者中，T1和T2患者都表现出神经侵犯与颈淋巴结转移的相关性，但T1患者PNI阳性率显著低于T2患者（17.1%∶36.6%），认为神经侵犯可以作为预测颈淋巴结转移的独立因素。Chatzistefanou等在对367例cN0口腔癌患者的研究中也得出了相似结论，可将神经侵犯作为判断颈部转移的独立因素，并认为选择性颈淋巴清扫可提高PNI阳性患者的疾病特异生存率。Low等对影响早期口腔癌预后的相关因素进行分析，神经侵犯（P=0.003）是增加区域性淋巴结失败的因素之一，建议增加原发灶及颈部干预手段。大量研究都将浸润深度和神经侵犯作为与早期口腔癌颈淋巴结转移相关的病理因素，而且浸润深度与肿瘤细胞侵犯周围神经呈正相关。基于此观点，Tai等探讨了浸润深度与神经侵犯之间的关系。

在对212例早期舌癌及颊癌患者的回顾性研究中，单因素分析显示浸润深度与颈淋巴转移相关；但根据PNI进行分层研究时，PNI阴性组（P=0.337）和PNI阳性组（P=0.730）中，浸润深度增加与颈部转移无相关性。在PNI阴性组中选择性淋巴清扫并未使早期口腔癌患者获益；而在PNI阳性组中，选择性颈淋巴清扫使患者明显获益。所以，PNI被认为是更可靠的预测指标。由此可见，是否存在神经侵犯可以作为早期口腔癌预后判断及颈淋巴结转移的指标，存在神经侵犯的患者，推荐行选择性颈淋巴清扫术，可使患者生存获益。

3.淋巴管-血管侵犯（lymphatic-vascular infiltration）

肿瘤对淋巴管和血管的侵犯一直被视为重要的病理因素，曾有学者将其作为病理分级的指标之一。理论上认为，血管-淋巴管侵犯预示着大量肿瘤细胞进入血管-淋巴管，成为肿瘤转移的第一步。但是对于血管-淋巴管侵犯与颈部转移及预后的相关性，仍存在争议。Michikawa等报道63例舌癌患者，通过免疫组织化学检测出25.4%存在淋巴管侵犯，50.8%存在血管侵犯，并认为淋巴管侵犯与颈淋巴结转移相关，而血管侵犯与肿瘤复发及预后相关。Shpitzer等的微血管密度测定证实，血管新生与肿瘤侵袭生长和颈淋巴转移间存在明显的相关性；且有研究认为，癌周淋巴管与淋巴结转移间存在相关性。Adel等回顾性分析了571例口腔癌患者，其中5%存在淋巴管侵犯，3%存在血管侵犯，发现这2个因素与局部、颈部复发及远处转移均无显著相关性；在多因素分析中，并不能作为影响预后的独立因素。

有学者将神经侵犯和血管-淋巴管侵犯合并为一个独立的因素进行研究，认为可作为判断早期口腔癌颈淋巴结转移的重要因素。Wu等将171例早期舌癌患者根据是否存在神经、血管-淋巴管侵犯分为2组，发现组间颈淋巴结转移率（44.4%∶19.4%）存在显著差异，有神经、血管-淋巴管侵犯组，未行选择性颈淋巴清扫的患者，颈部复发率更高。Yeh等针对253例早期口腔癌患者，深入分析了各个病理因素与颈部转移的相关性，尤其是阴性预测值（negative predicting value，NPV）。

与T分期、肿瘤厚度及分化程度相比，神经、血管-淋巴管侵犯的阴性预测值（85.5%）最高，如用是否存在神经、血管、淋巴管侵犯作为指导颈部治疗的策略，过度治疗率将从54.2%下降到20.2%，而治疗不足的比例从6.3%上升至9.9%。对于无神经、血管-淋巴管侵犯的患者，观察组和选择性颈淋巴清扫组的颈部控制率（96.9%∶96.3%，P=1.000）和5年疾病特异生存率（91.1%∶92.8%，P=0.863）无显著差异。观察组较选择性颈淋巴清扫组的颈部复发率更高（16.9%∶6.5%，P＝0.031），其中93.8%出现在治疗后1年。而对于无神经、血管-淋巴管侵犯的早期口腔癌患者，可考虑采取严密观察的策略。

综上所述，早期口腔癌颈淋巴结转移是一个受多因素影响的复杂过程，在此过程中会表现出多种病理特征的改变。值得肯定的是，2015版的NCCN在早期口腔癌颈部处理方面，首次将肿瘤浸润深度4mm作为颈部淋巴结处理的重要参考指标。根据已有的回顾性研究结果，可以考虑将浸润深度大于4mm、神经侵犯、淋巴管-血管侵犯作为颈淋巴结转移相关的因素，但其临床预测效能如何，有待进一步前瞻性研究证实。

来源：中国口腔颌面外科杂志2017年5月第15卷第3期