【专家笔谈】疑难口腔黏膜疾病的诊断
口腔黏膜病是发生在口腔黏膜及软组织上的类型各异、种类众多的疾病总称。除部分单独由局部因素导致的口腔黏膜病损外，多为局部和全身因素等综合作用所致。近年来，由于民众口腔保健意识的提高，口腔黏膜病的就诊率不断上升，除大量常见病病例，还有许多疑难病例，其纷繁复杂的临床表现常常让口腔黏膜病专科医师也感到困惑。笔者等在口腔黏膜病科的临床工作中，也越来越多地遇到一些疑难病例，常不能第一时间作出明确诊断。在诊治这些病例的过程中，积累了一些心得体会，在此与广大同仁交流和讨论，期待能抛砖引玉，通过大家的共同努力，提高口腔黏膜病的诊治水平，更好地服务于患者。
一、疑难口腔黏膜病的特点
口腔黏膜是全身健康的窗口，多种系统性疾病可有相应的口腔表征。由于口腔黏膜病损可能影响语言、进食等日常活动，患者常选择口腔黏膜病科作为首诊科室。若口腔黏膜病医师对这些全身疾病的认识不足，则此类疾病就可能成为“疑难病例”，导致误诊或漏诊。例如：白血病可表现为牙龈增生、坏死、溃疡、口腔黏膜瘀点及瘀斑；色素沉着息肉综合征常表现为口腔黏膜及口周皮肤等部位的黑色素斑点等。
部分系统性疾病患者，除口腔表征外，常伴有全身症状或体征。例如：血小板减少性紫癜患者除口腔黏膜多发性血疱外，常伴
有皮肤多发性瘀点、瘀斑；获得性免疫缺陷综合征患者除口腔念珠菌感染等表现外，常伴有持续低热、腹泻及体质量减轻等症状。但某些系统性疾病患者就诊时，除口腔表征外，并无明显的全身症状和体征。例如：结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤[extranodal natural killer（NK）/T cell lymphoma，nasal type]早期可仅表现为口腔黏膜溃疡性损害，并无其他典型的临床表现和体征。
多数口腔黏膜病都具有特殊的损害特征，但在临床中不典型的临床病损十分常见。例如：天疱疮有时可表现为直径仅数毫米的局限性糜烂病损，尼氏征阴性，仅根据临床表现与类天疱疮难以鉴别；有时又可表现为覆盖厚重假膜的广泛糜烂面，与多形性红斑的口腔病损相似。造成此类不典型病损的可能原因包括疾病本身临床表现的多样性、不完善的前期治疗、继发感染及创伤等。
口腔黏膜病的疑难病例多为少见病、罕见病或常见病的罕见表征，临床病例较少见，易误诊为其他疾病，关于此类疾病的文献多为病例报道。笔者课题组曾报道的局灶性真皮发育不全综合征，目前在世界范围内仅报道了二百余例[1]。
二、疑难口腔黏膜病的诊断要点
全面的病史采集是正确诊断的第一步。鉴于口腔黏膜病与全身情况的密切联系，医师在进行口腔黏膜病的病史采集时应像书写住院病历一样全面而重点突出。病史采集的内容包括：主诉、现病史、既往史、系统回顾、个人史、女性月经及生育史、家族史等。上述信息的获取对口腔黏膜病的诊断具有重要的提示意义。例如：以口腔黏膜大面积糜烂为主诉的患者，可能涉及口腔黏膜病学现有疾病分类下大部分类型的疾病。通过病史询问，若为急性病程，则可能为感染性疾病（疱疹性龈口炎、带状疱疹）和超敏反应性疾病（药敏性口炎、多形性红斑）；若为慢性病程，则可能为斑纹类疾病（口腔扁平苔藓、慢性盘状红斑狼疮）、大疱类疾病（天疱疮、类天疱疮等）及造血系统疾病（粒细胞缺乏症、再生障碍性贫血、白血病、淋巴瘤等）；某些疾病可有特殊诱因，如药敏性口炎、放射性口炎及化疗相关性口炎等。
详细的体格检查有助于医师识别疾病的特征性表现，及时做出正确诊断。以口腔黏膜大面积糜烂为例：三叉神经带状疱疹引起的糜烂常沿神经支分布，仅累及单侧；天疱疮尼氏征常为阳性；糜烂型扁平苔藓的糜烂面周围常可见网状、树枝状珠光白纹；慢性盘状红斑狼疮的糜烂面周围常可见放射状白色短纹等。
医师在对口腔黏膜病患者进行体格检查时，不应仅局限于口腔黏膜，眼、皮肤、会阴、指（趾）甲、头皮等其他部位的病损同样具有重要的提示意义。例如：口腔黏膜反复溃疡、伴皮肤结节性红斑、外阴溃疡、结膜炎等，常提示白塞病；口腔黏膜血疱、伴皮肤瘀点、瘀斑，常提示与凝血功能障碍有关的疾病，如血小板减少性紫癜、再生障碍性贫血等。
实验室检查是口腔黏膜病临床工作中不可缺少的辅助检查手段，除用于明确诊断外，还可用于判定治疗效果、检测不良反应及评估疾病的预后。口腔黏膜病的诊断和鉴别诊断涉及的实验室检查项目主要包括以下几方面：
（1）血液学检查：
作为一种快速、准确的辅助检查手段，在临床中应用十分广泛。常用的血液学检查包括全血图、凝血功能、肝肾功能、免疫学检查等，其他检查如尿常规等亦归于此类。对于造血系统疾病（如各型贫血、白血病、出血性疾病、多发性骨髓瘤）、结缔组织病（如舍格伦综合征）、性传播疾病（如梅毒、获得性免疫缺陷综合征）的诊断具有重要意义。
（2）影像学检查：
口腔黏膜病可为全身疾病的口腔表征，在原发病的表面体征不明显时，常需借助影像学检查进行鉴别诊断。常用的影像学检查包括X线片、CT、MRI、超声、胃镜、肠镜等，有助于诊断与口腔黏膜病相关的肿瘤（如Castleman病、胸腺瘤、结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤）、感染性疾病（如结核）、胃肠道疾病（如克罗恩病、色素沉着息肉综合征）等。
（3）病理学检查：
是口腔黏膜病诊断和鉴别诊断的重要手段，口腔黏膜病诊断涉及的病理学检查包括组织切片染色、免疫荧光、免疫组化、原位杂交及骨髓穿刺等。在各型斑纹类疾病、大疱性疾病、淋巴造血系统肿瘤以及感染性疾病（如口腔结核、人乳头瘤病毒感染相关疾病）的诊断中，病理学检查往往是明确诊断必不可少或最重要的方法。
（4）遗传学检查：
主要适用于与口腔黏膜相关的一些综合征的诊断。常用的检查方法包括PCR、基因测序、Southern印迹杂交等。例如：局灶性真皮发育不全综合征患者多伴有PORCN基因的突变[1]；色素沉着息肉综合征多伴有STK11/LKB1基因的突变[2]。
若通过病史、体格检查、无创或微创性辅助检查暂不能明确诊断，还可适当运用治疗性诊断。常用于治疗性诊断的药物包括：抗病毒药物、抗真菌药物、抗组胺类药物及糖皮质激素类药物等。
现代医学分工精细，口腔黏膜病专科医师常存在对口腔医学其他专业或临床医学相关专业知识的匮乏。口腔黏膜病与全身疾病密切相关，在临床工作中遇到的“口腔黏膜疑难杂症”，在其他相应专业看来可能是常见病、多发病。同时，某些病例虽首诊于口腔黏膜病科，但确诊后的治疗有时需要在其他相应科室进行。因此，开展多学科合作对疑难口腔黏膜病的诊治十分重要。除检验科、病理科、影像科等临床基础科室外，口腔黏膜病诊治常涉及以下相关科室：口腔颌面外科、皮肤科、血液科、风湿免疫科、内分泌科及肿瘤科等。对于主要累及口腔黏膜、缺乏相应全身症状或体征的病例，建议口腔颌面外科先行会诊，根据病理学结果选择是否需要其他科室进一步诊治；对伴有全身症状或体征的患者，可根据病史、体格检查和常规实验室检查的结果，选择相应的会诊科室。在相关科室会诊前，口腔黏膜专科医师应先充分熟悉病史、做好资料查询，避免重复或过度会诊。
在多学科合作方面，还可借鉴近年来在国内越来越受到关注的多学科综合治疗团队（multidisciplinary team，MDT）模式。MDT模式通常指由来自两个以上相关学科的专家组成相对固定的专家组，针对某一器官或系统疾病，通过定期、定时、定址的会议，提出诊疗意见的临床治疗模式，目前在欧美国家被广泛应用于慢性疾病和恶性肿瘤的治疗[3]。针对疑难口腔黏膜病的诊治，可建立由前述相关科室专家组成的专家组，对病例进行讨论，明确进一步检查治疗的方向。需注意的是，MDT模式需要口腔黏膜科与综合医院相应科室的协作，鉴于口腔黏膜科多隶属于口腔专科医院，如何具体实施还有待进一步探索。
口腔黏膜病的病损大多位置表浅、易于观察和进行临床病损图像资料的采集。国内外的口腔黏膜医师在此前的临床工作中已经累积了大量病例图像资料，并出版了一批载有丰富的临床病例图片的论文、图谱或专著，便于临床医师查阅[4-12]。同时，互联网的普及和网络资源的开放使世界范围内的相关资料能及时被获取。目前常用的生物医学数据库和文献检索平台包括MEDLINE、EMBASE、OVID、PubMed等。MEDLINE和EMBASE为数据库，收录范围不同，也有部分重叠。OVID为搜索引擎，收录了包含MEDLINE和EMBASE在内的300多种数据库。PubMed为免费搜索引擎，收录范围包括MEDLINE联机数据库、PREMEDLINE、OLDMEDLINE以及出版商直接提供给PubMed的文献。PubMed收录了各类病案报告近180万篇，同时收录了大量综述性文献，其中不乏口腔黏膜病及相关的全身疾病病例，为口腔黏膜疑难病例、尤其是罕见病例的诊断提供了参考依据。
三、疑难口腔黏膜病的诊断建议
上述疑难口腔黏膜病的诊断要点在实际应用中可能部分或全部涉及。在临床工作中，许多疑难病例往往需要多次辅助检查才能最终确诊。在选择辅助检查方法时，需综合考虑以下因素：
疑难口腔黏膜病的患者往往多次求医，在承受巨大心理压力的同时也延误了治疗，尽早明确诊断是患者获得更佳治疗时机的关键。
在选择辅助检查手段时，原则上应优先选择无创或微创性检查手段，如血液学检查、影像学检查等，其次选择有创性检查手段，如组织切取活检等。一方面，可以减少患者的痛苦；另一方面，也可防止有创性检查促使某些恶性肿瘤（如口腔黏膜恶性黑色素瘤）发生转移和扩散。
在选择辅助检查手段时应有针对性，避免“撒网式”全面检查，提高检测效率，以减轻患者经济负担，避免医疗资源的浪费。
以最低损伤、最小成本最快明确诊断，是临床医师进行疑难口腔黏膜疾病诊断的目标。要达到这一目标，要求临床医师要勤于思考，勤查文献，必要时应与上级医师或相关学科专家交流讨论，并按照资料提供的线索和交流获取的信息对患者进一步检查，最终做出正确的诊断和治疗。
四、典型案例分析
患者男性，63岁。4个月前无明显诱因出现舌头疼痛，间歇性发痒，进食无缓解，自觉发病以后舌部变厚、变短。患慢性支气管炎二十余年。7个月前出现声音嘶哑，多次行喉镜检查，除双声带边缘黏膜增厚、声带黏膜波未引出、杓间黏膜肥厚、声门闭合不规则外，无其他异常。于外院行血常规、血清结缔组织病相关抗体、甲状腺功能检测、尿常规、胸部X线片、CT平扫等均未能明确诊断。7个月来体质量下降约8 kg。检查可见双侧舌缘泛白，齿痕明显。下颌双侧第一磨牙对应处舌缘黏膜下方可扪及结节样病损（图1A），质地韧。右下第二磨牙颊侧牙龈可见直径约1 cm不规则糜烂面。下唇、颊部、颊侧牙龈及前庭沟处可见紫红色疱样病损（图1B），质地韧。声音嘶哑，几不可闻。眼周皮肤可见紫癜及褐色素沉着（图1C），双侧颞部、背部、前胸及右前臂屈侧皮肤散在数处色素沉着及瘀斑（图1 D），瘀斑中心糜烂，触之易出血。
图1 口腔黏膜淀粉样变患者口内黏膜及皮肤表现 A：舌缘左侧黏膜下结节样病损（箭头示）；B：右颊黏膜紫色疱样病损（箭头示）；C：眶周紫癜及色素沉着（箭头示）；D：右前臂屈侧皮肤瘀斑（箭头示）
临床印象：淀粉样变？
（1）血生化：
凝血图（-）；人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）抗体（-），梅毒血清学检测梅毒特异性抗体（anti-TP）（-），甲苯胺红不加热血清试验（TRUST）（-）；免疫球蛋白定量、IgG及λ轻链检测正常；IgA、IgM、κ轻链及κ/λ比值均低于正常值。尿免疫球蛋白轻链定量可见κ轻链（0.027 4 g/L）及λ轻链含量（2.27 g/L）升高；M蛋白未检出。
（2）左侧舌缘结节样病损组织活检：
病理结果显示符合淀粉样变，刚果红染色（+）。
（3）血液科会诊：
行骨髓穿刺组织病理诊断，可见骨髓增生活跃，浆细胞占15.5%，少部分偏幼稚，多发性骨髓瘤待排除。进一步行24 h尿蛋白定量测定示尿轻链蛋白<1 g/L。
AL型淀粉样变（多发性骨髓瘤待排除）。
（1）诊断依据：
①舌缘齿痕明显，口腔黏膜表面质地较韧的结节、紫红色疱样病损；眼周色素沉着、皮肤瘀斑；不明原因声音嘶哑；不明原因体质量减轻。②尿免疫球蛋白轻链升高，以λ轻链为主；口腔黏膜病损组织活检证实为淀粉样变；但血清学、组织学检查尚未达到多发性骨髓瘤的诊断标准。
（2）诊断思路：
病史采集+体格检查；文献查阅（淀粉样变的全身症状和体征）；辅助检查（淀粉样变相关血液学检查+病损组织活检）；文献查阅（淀粉样变的血液学检查结果判读）；血液科会诊；辅助检查（骨髓穿刺+24 h尿蛋白定量测定）；文献查阅（多发性骨髓瘤诊断标准）；明确诊断。
疑难口腔黏膜病的诊断给临床工作带来了挑战。需要注意的是，“疑难”只是一个相对的概念，其原因是对疾病认识的不足。每一个疑难病例的正确诊断，对医师来说都是一个再学习的过程，也是一次对临床思维的锻炼。临床医师应特别注意总结经验，应将从有限病例中获得的经验和临床思维应用于其他未知的病例，才能在面对疑难病例时冷静剖析，直达疾病本质。期待更多同仁通过病案报告、专题讨论、出版专著等形式，分享交流口腔黏膜疑难病例的诊治经验，让疑难病例的诊断不再疑难。
参考文献略
（收稿日期：2015-06-16）
（本文编辑：孔繁军）
【作者简介】 但红霞 副教授、硕士生导师。2011年获四川大学口腔临床医学博士学位并留校工作。2012至2013年于澳大利亚昆士兰科技大学任访问学者。现任中华口腔医学会口腔黏膜病学专业委员会青年委员。主要从事口腔黏膜病学临床、教学和科研工作。研究方向：口腔黏膜病的病因及防治。主持国家自然科学基金青年基金1项及教育部博士点基金1项。在口腔黏膜病的新疗法、口腔黏膜疑难病例的诊治、口腔扁平苔藓的分子发病机制及口腔黏膜癌变分子标志物的研究方面取得了一定的原创性成果，在国内外学术期刊发表论文三十余篇，其中SCI论文二十余篇，参编多部教材和学术著作。
曾昕 教授、主任医师、博士生导师。1993年获原华西医科大学学士学位并留校工作，2000年于香港大学牙学院口腔生物部研修，2001年获四川大学博士学位。现任中华口腔医学会中西医结合专业委员会常委、四川省口腔医学会口腔黏膜病学专业委员会副主任委员、四川省杰出青年基金获得者、四川省学术和技术带头人后备人选。主要研究方向：口腔黏膜病的病因及防治。长期从事口腔黏膜病的临床医疗工作，在口腔黏膜常见病和疑难病的诊治方面拥有丰富的临床经验，尤其擅长全身性疾病口腔表征的诊治。主持国家自然科学基金、教育部博士点基金、四川省杰出青年基金等多项课题。在国际国内刊物发表学术论文五十余篇，其中SCI收录三十余篇。主编《案析口腔黏膜病学》，参编多部教材和学术著作。
陈谦明 教授、主任医师、博士生导师。1985年和1992年分别于原华西医科大学获得学士、博士学位，于1994年在该校完成基础医学博士后训练。曾受聘香港大学牙学院，任Research Fellow，后于美国加州大学旧金山分校任Research Scholar、美国国家卫生研究院（NIH）高级访问学者。现为中华口腔医学会口腔黏膜病学专业委员会主任委员、国务院学位委员会第六届学科评议组成员、四川大学华西口腔医学院口腔黏膜病国家临床重点专科负责人、口腔疾病研究国家重点实验室常务副主任。曾获教育部长江学者特聘教授、国家教学名师奖、卫生部有突出贡献的中青年专家等荣誉称号，国家杰出青年基金获得者，入选人事部“百千万人才工程”国家级人选和教育部“新世纪优秀人才支持计划”，是国家自然科学基金委创新研究群体、科技部创新人才推进计划重点领域创新团队、教育部“长江学者与创新团队发展计划”创新团队带头人。主编国家“十一五”规划教材、卫生部规划教材《口腔黏膜病学》（第3版）、国家“十二五”规划教材、卫生部规划教材《口腔黏膜病学》（第4版）、《中华口腔科学》（第2、3版）《口腔黏膜病学》分册、《口腔分子生物学》、《案析口腔黏膜病学》等多部教材、论著。担任International Journal of Oral Science执行主编、《华西口腔医学杂志》主编、Oral Diseases、J Oral Path Med及《中华口腔医学杂志》编委。主要研究方向：口腔黏膜疾病的病因与防治，发表SCI收录期刊论文七十余篇，获教育部科技进步一等奖等8项科技奖项；领导了“口腔白斑病的p53基因治疗”、“口腔黏膜潜在恶性疾患的诊断新生物标志”等临床新业务的开展；牵头制定了国家行业标准《口腔白斑病新的定义与分期》、《口腔白斑病诊疗指南（试行）》等。
信息来源：但红霞曾昕陈谦明 中华口腔医学杂志
