闫福华
专家介绍：闫福华，南京大学医学院附属口腔医院副院长、教授、主任医师、博士生导师。江苏省 “双创计划”引进人才，江苏省“特聘医学专家”。享受国务院政府特殊津贴专家。中华口腔医学会牙周病学专业委员会候任主任委员、教育部高等学校口腔医学专业教学指导委员会委员、江苏省口腔医学会副会长。主要研究领域为：重度牙周炎的规范化治疗、牙周病与全身系统性疾病的关系、牙周病的种植修复治疗等。主持完成省部级及以上科研项目10项（其中国家自然科学基金项目4项），在国内外学术刊物发表论文100余篇（其中SCI源刊物 60篇）。现正主持省部级及以上科研项目4项（其中国家自然科学基金项目2项）。主译（审）、参编（译）学术专著16部。获省级科学技术进步奖二等奖1项。已培养毕业博士19人、硕士39人。现正指导在读博士研究生6人、硕士研究生6人。
摘要
牙周炎是常见的慢性感染性疾病，可造成牙周支持组织破坏，是导致成年人失牙的最主要原因。此外，大量研究证明，牙周炎能通过龈下菌斑生物膜中的微生物及其产物引起全身炎症及免疫反应，可能成为一些全身疾病的危险因素。虽然牙周炎和全身疾病相互作用的具体生物学机制仍不清楚，但现有的一些研究证据确实证明了二者互相促进的关系。本文就牙周炎对全身疾病和健康的影响作简要阐述。
［关键词］ 牙周炎；全身状况；全身疾病
牙周炎是由菌斑微生物引起的牙周支持组织（包括牙龈、牙周膜、牙槽骨、牙骨质）的慢性感染性疾病，能够造成牙龈红肿出血、牙槽骨吸收，进而导致牙齿松动、脱落。随着生活水平的提高，人们的口腔保健意识逐渐增强，但牙周炎的防治形势依然非常严峻。Kassebaum等统计了1990—2010年间全球范围内重度牙周炎的流行情况，结果显示，15岁以上人群中，2010年的患病率为11%左右，中国15岁以上人群中，重度牙周炎的患病率为12.1%~16.1%［1］。国家卫生健康委员会2017年9月19日发布的第四次全国口腔健康流行病学调查结果显示，中国人牙周健康仍有待提升。数据显示，在35~44岁居民中，口腔内牙石检出率为96.7%，而牙龈出血检出率为87.4%，与10年前相比，上升了10.1%。牙周病不仅是导致成人牙齿缺失的最主要原因，此外，大量的研究报告也证实，牙周病还与一些全身系统性疾病息息相关。鉴于牙周健康的重要性，中华口腔医学会已将2018—2020年年会的主题定为“健康口腔，牙周护航”。
美国牙医兼微生物学家Miller早在1891年就提出“人的口腔是感染灶”，指出口腔病灶中的微生物及代谢产物进入身体其它部位，可导致如败血症、骨髓炎、脑炎、消化系统紊乱等诸多疾病［2］。英国内科医师Hunter极力支持这一观点，提出了“病灶感染学说”。随后这一学说盛行，牙科医生和内科医生普遍接受了这一观念，导致大量患牙被拔除。但人们渐渐发现，去除口腔感染病灶并不一定能治疗或预防所有疾病，病灶学说在20世纪中叶以后逐渐被冷落，甚至被否定。1989年，Mattila等指出，急性心梗病人往往伴有牙龈炎、牙周炎、牙髓根尖周病等口腔疾病［3］，再次引起口腔医学界对口腔感染与全身健康关系的重视。从此，相关研究不断出现。学者们根据循证医学的原则进行了大规模的横向和纵向流行病学观察或病例对照研究，并采用科学的统计分析手段，揭示牙周病和某些全身疾病确实存在一定的关系。牙周医学的概念得以建立，即牙周病可能影响全身健康或疾病，而系统疾病也可能会影响牙周健康或疾病。本文就牙周病对全身疾病和健康的影响作一总结和展望。
1、牙周炎影响全身疾病的可能机制
1.1 感染直接扩散
研究表明，1例有28颗牙，患重度牙周炎（牙周袋探诊深度PD＞ 6 mm)的患者，与龈下菌斑直接接触的受损袋壁面积可达50~72cm2，为细菌进入全身开辟了通道［4］。此外，急性或慢性感染也可通过呼吸道、消化道、筋膜层、骨髓腔等直接扩散［5］。
1.2 细菌进入血液循环扩散
拔除重度牙周炎或根尖周感染的牙齿后，一过性菌血症的发生率高达82%~86%，牙周手术后为88%。此外，口腔中的常规操作，如洁治、牙周袋探查、牙周膜内注射、放置橡皮障、磨光牙面等治疗，甚至刷牙、剔牙、咀嚼硬食等均可能会引起一过性菌血症［6-8］。
1.3 牙周致病菌及其产物引起机体的炎症或免疫反应
有观点认为不一定是细菌本身到达远隔部位，可能是细菌及其产物（如内毒素等）激活了机体单核细胞／巨噬细胞，产生大量的致炎因子如白细胞介素-1（IL-1）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、细胞间黏附分子-1（ICAM-1）和前列腺素E2等，从而引起炎症或免疫反应［9］。
2、牙周感染对全身健康和疾病的影响
2.1 心脑血管疾病
心脑血管疾病（cardiovascular disease, CVD）是一组对人类健康与生命构成巨大威胁的疾病，其病理基础是动脉粥样硬化，具有极高的致残率和致死率。大量动物学实验和流行病学研究均提示，牙周炎可能会促进CVD的进展。
在人类流行病学研究中，一项募集了805例心肌梗死患者的病例对照研究显示，心肌梗死患者中牙周炎的发生率明显增高，中、重度牙周炎患者罹患心肌梗死的风险也显著增高。即使校正了吸烟、高血脂等相关因素后，这些差异仍显著存在［10］。另一项前瞻性研究发现，随着牙周炎症程度的加重，患冠心病的风险也愈大，趋势检验结果非常显著，而牙周治疗3个月后，超敏C-反应蛋白（hs-CRP）、TNF-α和IL-6等与冠心病相关的血清炎症指标明显降低，可能有利于降低患冠心病的风险［11］。牙周炎目前已被认为是动脉粥样硬化性心脏病的独立危险因素之一［12］。
进一步进行机制研究发现，牙周炎可以直接或间接地促进CVD病变的进展。牙周炎引起的全身炎症性反应，能够刺激血管内皮细胞，使其发生活化，最终功能和结构失衡。一些主要牙周致病菌的产物，如牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonas gingivalis, Pg）的牙龈素、内毒素，伴放线聚集杆菌（Aggregatibacter actinomycetemcomitans，Aa）的可溶性组分等也可引起内皮细胞向CVD病变进展［13-14］。此外，Pg还具有直接入侵血管上皮细胞的能力。Gibson等对ApoE-/-小鼠口腔内涂布Pg后发现，小鼠主动脉内膜斑块明显增大，并且病损区能检测到Pg的存在［15］。
2.2 糖尿病
牙周炎不仅是一个局限于口腔中的病灶，通过细菌及细菌产物进入血液循环，可以引发全身炎症反应，产生远隔效应。炎症也是糖尿病的促进因素之一，在介导胰岛素耐受中发挥着重要的作用。
大量文献已明确指出，糖尿病是牙周炎的重要风险因素之一。在一项大规模流行病学研究中发现，未患糖尿病人群的牙周炎发病率为10.6%，而在糖尿病人群中，70.6%患有中度牙周炎，28.5%患有重度牙周炎［16］。此外，糖尿病人群的牙龈出血指数、牙周袋探诊深度和附着丧失（AL）均显著增加［17］。
近来大量的研究表明，牙周炎和糖尿病之间的影响是“双向”的，不仅糖尿病是牙周炎的危险因素之一，牙周情况也会同时影响患者的血糖控制水平，甚至其预后［18］。而有效的牙周治疗和清创后，患者的血糖控制水平显著改善。有研究显示，对2型糖尿病患者进行牙周刮治和根面平整治疗3个月后，血清中内脂素和糖化血红蛋白的水平均显著下降［19］。因此，正确的口腔卫生维护和牙周支持治疗是糖尿病控制中不容忽视的重要部分。
2.3 不良妊娠结局
早产（怀孕期少于37周）和低体重儿（新生儿体质量小于2 500 g）一直是世界关注的公共健康问题。Offenbacher等［20］对124例孕妇进行的病例对照研究表明：患重度牙周炎的孕妇，发生早产和低体重儿的危险性是牙周健康孕妇的7.5倍。重度牙周炎比吸烟和酗酒对低体重儿的危险度更高。Madianos等［21］分析了351例新生儿脐带血样本后发现，与正常婴儿相比，低体重儿血液中存在抗牙周致病菌（中间普氏菌、福塞坦氏菌）的特异性IgM。由于母体中的IgM无法穿过胎盘屏障，因此牙周致病菌直接导致的宫内感染很可能是导致低体重儿的重要原因［21］。另一方面，Navkiran等［22］发现，患有慢性牙周炎的孕妇其血液中C反应蛋白等炎症介质水平显著升高，早产及低体重儿风险均显著增高（分别为82%和3.3%，45.9%和14.8%）。绝大部分研究结果都认为，牙周病与不良妊娠结局之间存在密切相关性，但未来仍需要高质量的纵向观察和临床干预进一步确证。
2.4 呼吸系统疾病
牙周感染被认为与肺炎关系密切，在老年患者中更加明显［23］。主要机制可能为：①牙菌斑中可定植肺炎致病菌，成为呼吸道感染的储存库；②与牙周炎进展相关的生物膜可能有利于病原体在呼吸道的粘附。
此外，牙周感染也被认为与慢性阻塞性肺气肿（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）之间关系密切。一项针对14项观察性研究进行的系统性回顾认为，牙周感染是COPD的独立风险因素［24］。另一项针对中国人群的病例对照研究显示，COPD患者的牙周情况（包括PD、AL、牙槽骨丧失情况等）与COPD的严重程度密切相关［25］。
2.5 消化系统疾病
幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，Hp）是慢性胃炎、胃溃疡的病原菌。近年来研究显示，口腔内尤其是牙周袋内的牙菌斑生物膜是Hp的贮库，牙周袋内Hp的定植可能是其发生再感染的重要机制［26-27］。Souto等［28］对受试人群进行全口检查后发现，牙周炎患者龈下菌斑生物膜中Hp的检出率（50%）显著高于牙周健康组（11.4%），表明牙周袋及牙周炎症的存在有利于Hp在口腔中的定植。此外，也有研究表明，牙周袋深度大于5 mm的患者，其Hp抗体的阳性率也越高［29］。而另一方面，牙周治疗也能显著改善Hp感染的预后。进行严格的牙周刮治和根面平整后，牙周袋内Hp的检出率明显降低［30］。三联用药（Triple Therapy, TT）是根除Hp的标准疗法，与单纯TT相比，对于伴有牙周炎的胃病Hp阳性患者采用TT结合牙周基础治疗，可显著提高胃Hp根除率（77.3%和47.6%）［31］。
2.6 类风湿性关节炎
类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）和牙周炎都是慢性炎症性破坏性疾病，具有许多共同的病理表现，其组织学特征是滑液内和牙周组织内炎症性持续浸润和周围硬组织的破坏。近来大量的流行病学研究提示，牙周炎与类风湿性关节炎之间关系密切［32-33］。牙周病患者较牙周健康者的类风湿性关节炎患病率高，而类风湿性关节炎患者患重度牙周炎的患病率较无类风湿性关节炎者的牙周炎患者高。牙周炎的严重程度与RA的活动性有关［34］。另外一些研究也显示，牙周非手术治疗能改善RA患者的临床指标，如红细胞沉降率、C反应蛋白、以及疾病活动分数等［35-36］。
2.7 阿尔兹海默病
阿尔兹海默病（Alzheimer disease，AD）是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病，是造成痴呆的首要原因。AD的病因目前尚不明确，但外周感染和炎症被认为是重要的致病因素之一，特别是慢性全身性炎症（比如最常见的慢性牙周炎）可能能够促进AD的进展［37］。大量研究表明，牙周炎与AD之间有着紧密的双向联系。对于AD患者来说，随着疾病的进展，他们无法正确地维护口腔卫生，发生牙周炎的风险也大大增加。与健康人群相比，AD患者的牙周情况较差，表现为牙龈指数、菌斑指数、探诊深度、临床附着水平及探诊出血位点均显著高于正常组［38］。另一方面，慢性牙周炎导致的持续性全身炎症反应能够加速脑内的炎症进程，增加AD的发病风险。一些研究认为，Pg抗体水平的升高与AD日后发病有关［39］。美国和日本的流行病学研究显示，Pg抗体水平与记忆力延迟和计算能力下降有关，并呈剂量相关性［40］。缺牙的数量和无牙牙合的时间（＞15年）被认为是认知功能下降的风险因素之一［41-42］。
2.8 与其它疾病的相互关系
有研究报道，慢性牙周炎是头颈部鳞状细胞癌（head and neck squamous cell carcinoma, HNSCC）的独立风险因素之一，牙槽骨丧失使HNSCC的发病风险提高4倍，也更有可能是低分化的病理分型［43］。另一项meta分析研究也证实了牙周炎与HNSCC的显著正相关性［44］。一项回顾性病例对照研究显示，完善的牙周治疗能够显著降低口腔鳞状细胞癌的患病风险［45］。
肾移植术前未经过牙周治疗的患者，移植术后并发症的发生率显著高于牙周治疗组［46］。此外，有炎症的牙周组织可作为感染病灶，成为细菌、细菌产物以及炎症和免疫介质等的储库，与远离口腔的器官、系统相互作用，诱发或加重某些全身系统性疾病，如慢性肾病、骨质疏松症、虹膜炎等。
综上所述，牙周病与全身疾病之间确实存在一定的联系，但是牙周病与全身健康/疾病的真实关系，是否真的弄清楚了呢？以牙周病与心血管疾病的研究为例进一步讨论。美国心脏协会主办的著名杂志《Circulation》2012年发表了心血管疾病界对牙周病和心血管疾病的相关性的看法：牙周炎和动脉粥样硬化性血管疾病（atherosclerotic vascular disease, ASVD）共有一些常见的风险因素，如吸烟、年龄、糖尿病等，一些观察性研究也证实了两者之间的联系，但是两者并不是因果关系。虽然牙周干预在短期内能降低全身炎症水平，改善内皮细胞功能，但没有证据表明，牙周治疗能预防ASVD或者改善其预后［47］。文章发表后，多家有影响力的美国媒体对其进行不完整的报道和片面解读，认为牙周疾病对心脑血管疾病没有风险，不需要进行牙周基础治疗。这些报道可能会影响医疗保险的方向。因此《Circulation》随后再次刊发了对牙周病和心血管疾病相关性的观点，认为两者之间存在相关性，但需要更多证据来证明两者之间是否存在因果关系。牙周病学界也于2013年发表文章指出，从目前已有证据来看，牙周病和心血管疾病两者之间确实存在一定相关性，但还不能定义为因果关系，需要更多高质量研究证据支持［48］。值得注意的是，欧洲心脏协会已将牙周病作为一种“影响心血管疾病风险的临床事件”纳入其2016年欧洲心血管疾病预防指南中。
牙周炎是一种疾病负担较重的疾病，尤其是重度牙周炎更是一种威胁人类健康的疾病［1］。目前关于牙周炎的研究更新迭出，牙周医学的时代已经到来，阐明牙周病与全身健康的关系意义重大，因此需要多中心进行前瞻性、大样本的合作研究。
致谢：感谢南京大学医学院附属口腔医院牙周科卞添颖和福建医科大学口腔医学院附属口腔医院牙体牙髓科陈帅对本文的帮助。
文章来源：《口腔医学》2018年，38卷7期：577-581.
