Bisphosphonates双膦酸盐(BPs),用于治疗转移性骨肿瘤、多发性骨髓瘤、Paget’s病、骨质疏松症。

目前一线用药为：

1、口服BPs：

Ibandronate伊班膦酸盐 (Bonviva^®骨维壮)

Alendronate阿仑磷酸钠 (Fosamax^®福善美)

Risedronate利塞膦酸盐 (Actonel^® 安妥良)

2、静脉BPs

Zoledronate唑来膦酸盐（Aclasta^®密固达，骨力强）

Bisphosphonate-Related Osteo-Necrosis of the Jaw (BRONJ)，即双磷酸盐相关性颌骨坏死，BPs相关的颌骨骨坏死的报道最早见于2003年，  随后发现这种严重的副作用更易发生于大剂量静脉给药的肿瘤病人， 发病率：0%-27.5%，使用denosumab(DMab)治疗妇女绝经后骨质疏松症也有发生颌骨骨坏死。

   Medication-RelatedOsteo-Necrosis of the Jaw(MRONJ)，即医源性颌骨坏死，最主要的危险因素： 牙槽骨外伤、牙周疾病、拔牙，并发症极难控制，目前仍推荐使用非手术方法来控制骨髓炎进展。

以下为一例相关病例报告：

82岁老年女性

主诉：左下后牙区牙龈肿胀伴咀嚼痛3个月

现病史：5年前左下后牙区植入种植体，6个月前因种植体周围炎拔除，手术顺利。4个月前发现伤口未完全愈合并出现感染，医生给予刮除肉芽并拔除36。3个月前感觉左下后牙区牙龈肿胀伴咀嚼痛，就诊。

既往史：骨质疏松症，口服利塞膦酸钠35mg每周；甲状腺功能减退；神经退行性变。

种植后即刻拍片  2005

被诊断为种周炎时全景片  2011

检查

口内：病损区软组织呈类似纤维化的新生物样增生；可查及较多瘘管，瘘管内部溢脓，死骨暴露。

生物学活检：死骨片，有慢性炎性细胞浸润（排除骨恶性肿瘤可能）

全景片：大范围火山口样/弹坑样骨缺损

CT：左下缺牙区及部分升支存在骨破坏

 初诊时全景片2011.7

诊断：Grade 2 MRONJ

处理：1.立刻停止服药；

2.采用保守治疗抑制感染发展。清除剩余肉芽及死骨，使用100mg/ml多   西环素溶液冲洗，1次/月。因发现对多西环素存在耐药性，改用500m     g/20ml甲硝唑溶液；

3.抗生素疗法首选阿莫西林和克拉维酸875mg TID和甲硝唑500mg BID；

4.数月后发现患者对青霉素不敏感，改用头孢羟氨苄500mg和甲硝唑500mg。

接下来几个月病程恶化十分迅速，于颌面外科会诊，但是考虑到患者年龄、全麻意外等风险，下颌骨半切及重建手术方案被否决。

2012.4

2013.1

2013.3

下颌所有牙齿自动脱落，炎症累及整个下颌骨，包括左侧髁状突，病理性骨折左侧听力丧失

讨论

1、ADA认为骨坏死风险呈剂量及时间依赖

2、经静脉给药的MRONJ患病率为0% - 27.5%

3、口服BPs患者的MRONJ患病率为0.00007%–0.04%

4、BPs可以在骨中存留10年以上，长期服用将导致其在颌骨中高浓度聚集，增加患病风险

5、有研究认为MRONJ的发生需要每周口服BPs 3年以上，且发病风险随着服药年份增加而增加；

6、由于本病例中患者没有吸烟、化疗、使用皮质醇类激素等风险因子，作者认为长期不间断地服用了15年BPs被认为是引起严重MRONJ主要原因

7、血清CTx (C-terminal telopeptide of type I collagen, orITCP)测试可以作为评估MRONJ发病风险的参考，但其准确性仍有争议，该病例中CTX值显示为最小风险值

9、  目前BPs的药物安全性和疗效研究主要集中在服药五年内

10、 有研究认为中断服用阿仑膦酸盐5年并不能明显增加骨折风险。

11、还有一些研究认为某些病人停药后并不会影响治疗效果，但是药效能持续多久并没有充分的临床资料来证实。

12、 对于有骨折风险病人的服药建议：

    低骨折风险患者：用药5年后停药，定期检测骨密度，如果骨密度稳定就不需要继续服药；

    较高风险患者：连续用药5年后，停药1-2年，然后继续用药5年，停用BPs期间可以使用non-anti-resorptive药物。

13、根据文献报道，当发现保守治疗不能奏效，或者供区灌注良好且没有骨转移，但是MRONJ累及较大面积颌骨时，应该采用手术方法。

14、由于在本病例中患者不存在恶性肿瘤，具有多重抗生素耐药，作者认为在炎症仅局限于左下颌体时可以采用单纯下颌骨部分切除术的愈合可能更好。

15、当病程恶化，累及颏部及下颌升支，可以采用下颌骨切除术+血管化皮瓣 重建术。

16、有研究认为口服BPs 1-4年不会影响种植成功率。

17、在小鼠的牙周炎模型中观察到牙周炎可以引起MRONJ。由于破骨细胞活性丧失及牙周致病菌会直接定植于死骨，不会发生骨重建。

18、在本病例中很难确定到底是因为36牙周炎，还是因为拔除种植体，或者两者同时作用引起的MRONJ.

结论

1、尽管MRONJ在口服BPs的患者中发病率较低，但是这类患者如果同时患有活动性牙周炎或者有种植体，前景是比较不确定的。

2、 必须全面地告知这类患者存在包括种植失败、BRONJ等潜在风险。

3、在使用BPs前建议进行全面系统的检查，并进行预防性治疗非常重要。

本文转自杭口总部牙周科