口腔念珠菌病治疗方法
口腔念珠菌病(oral candidiasis)是真菌——念珠菌属感染所引起的口腔粘膜疾病。近年来,由于抗生素和免疫抑制剂在临床上的广泛应用,发生菌群失调或免疫力降低,而使内脏、皮肤、粘膜被真菌感染者日益增多,口腔粘膜念珠菌病的发生率也相应增高。Gruby(1842)从口疮患者的病变处分离出酵母样菌;Berkhont(1923)确认此种菌属于隐球菌科的念珠菌、高里念珠菌、假热带念珠菌。其中白色念珠菌是最主要的病原菌。鹅口疮(雪口病)是最常见的口腔念珠菌病。
【诊断】
白色念珠菌病的实验室诊断方法,目前认为最可靠的是在玉米培养基上形成厚壁孢子,而最简单的方法是标本直接镜检。
口腔科医生常采取口腔粘膜的假膜、脱落上皮、痂壳等标本,置于载玻片上,滴加10%氢氧化钾液数滴,覆以盖玻片,用微火加热以溶解角质,然后立即进行镜检,如发现假菌丝或芽胞,就可确认为真菌感染,但还必须通过培养,才能确诊为白色念珠菌。
急性假膜型念珠菌口炎,应与急性球菌性口炎(膜性口炎)鉴别。膜性口炎是由金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌、肺炎双球菌等球菌感染引起,儿童和老年人易罹患,可发生于口腔粘膜任何部位,患区充血水肿明显,大量纤维蛋白原从血管内渗出,凝结成灰白色或灰黄色假膜,表面光滑致密,略高出于粘膜面。假膜易被拭去,遗留糜烂面而有渗血。区域淋巴结肿大,可伴有全身反应。涂片检查或细菌培养可确定主要的病原菌。
【治疗措施】
口腔念珠菌病以局部治疗为主,但严重病例及慢性念珠菌感染常需辅以全身治疗才能奏效。
1.局部药物治疗
(1)2%~4%碳酸氢钠(小苏打)溶液:本药系治疗婴幼儿鹅口疮的常用药物。用于哺乳前后洗涤口腔,以消除能分解产酸的残留凝乳或糖类,使口腔成为碱性环境,可阻止白色念珠菌的生长和繁殖。轻症患儿不用其它药物,病变在2~3天内即可消失,但仍需继续用药数日,以预防复发。也可用本药在哺乳前后洗净乳头,以免交叉感染或重复感染。
(2)龙胆紫水溶液:龙胆紫液在1∶10万的浓度时,仍能抑制念珠菌的生长。口腔粘膜以用1/2000(0.05%)浓度为宜,每日涂搽3次,以治疗婴幼儿鹅口疮和口角炎。但药物染色后,不宜观察损害的变化。市售1%龙胆紫醇溶液,因刺激性大,不宜直接用于婴幼儿口腔粘膜,但可用于皮肤病损。
(3)洗必泰:洗必泰有抗真菌作用,可选用0.2%溶液或1%凝胶局部涂布,冲洗或含漱,也可与制霉菌素配伍成软膏或霜剂,其中亦可加入适量去炎舒松,以治疗口角炎、托牙性口炎等(可将霜剂涂于基托组织面戴入口中)。以洗必泰液与碳酸氢钠液交替漱洗,可消除白色念珠菌的协同致病菌——革兰氏阴性菌。
2.抗真菌药物治疗
(1)制霉菌素(mycostatin):本药属四烯类抗生素,1mg相当于2000U,宜于低温存放。不易被肠道吸收,故多用于治疗皮肤、粘膜以及消化道的白色念珠菌感染。局部可用5万~10万U/ml的水混悬液涂布,每2~3小时一次,涂布后可咽下。也可用含漱剂漱口,或制成含片、乳剂等。儿童(1~2岁)口服10万U/次,每日3次;成人口服50万~100万U/次,每日3次。本药的抑菌作用,可能是通过破坏细胞膜释放钾,从而引起细胞内糖原分解中止而失去活力。口服副作用极小,偶尔有引起恶心、腹泻或食欲减退者。疗程7~10日。
(2)咪康唑(miconazole):本药为人工合成的广谱抗真菌药,局部使用的硝酸咪康唑的国内商品名达克宁。除抗真菌外,本药尚具有抗革兰氏阳性细菌的作用。散剂可用于口腔粘膜,霜剂适用于舌炎及口角炎,疗程一般为10日。
(3)克霉唑(clotrimazole):为合成广谱抗真菌剂,毒性较大,口服后吸收迅速,4~5小时血液中达到最高浓度,并可进入粘膜和唾液中。本药能影响麦角固醇的合成,从而使真菌细胞膜缺损,内容物溢出而导致真菌死亡。成人每日口服3次,每次0.5g,日剂量最多3g。本药的副作用主要为肠道反应;长期使用可影响肝功能,引起白细胞减少,故目前多使用局部制剂。
(4)酮康唑(ketoconazole):为国外70年代后推荐使用的抗白色念珠菌新药,能抑制真菌细胞膜DNA和RNA,疗效快,口服吸收2小时后达到峰值,通过血循环达到病变区。剂量为每日一次口服200mg,2~4周一疗程。并可与其它局部用的抗真菌药合用,效果更好。对于皮肤、消化道等口腔外真菌病也有明显疗效,目前在国外已代替二性霉素。本药不可与制酸药或抗胆碱药同服,以免影响吸收。
3.综合性治疗
对粘膜明显充血水肿、舌质红、口臭、尿黄、便秘等心火上炎或胃热夹湿见证者,可服用“口炎冲剂”(见单纯疱疹一章)。
除用抗真菌药物外,对身体衰弱,有免疫缺陷病或与之有关的全身疾病及慢性念珠菌感染的患者,常需辅以增强机体免疫力的综合治疗措施,如注射转移因子、胸腺素、脂多糖等,补充铁剂、维生素A;以及多次少量输血等。
口腔白色念珠菌病的治疗时间应适当延长,一般以14日为期,过早停药易致病损复发。而肥厚型(增殖型)的疗程应更长,有报道可达3~4个月,疗效不显著的白色念珠菌性白斑,应及早考虑手术切除。
4.预防
避免产房交叉感染,分娩时应注意会阴、产道、接生人员双手及所有接生用具的消毒。
经常用温开水拭洗婴儿口腔,哺乳用具煮沸消毒,并应保持干燥,产妇乳头在哺乳前,最好用1/5000盐酸洗必泰溶液清洗,再用冷开水拭净。
儿童在冬季宜防护口唇干燥开裂,改正舔唇吮舌的不良习惯。
长期使用抗生素和免疫抑制剂的病人,或患慢性消耗性疾病的患者,均应警惕白色念珠菌感染的发生,特别要注意容易被忽略的深部(内脏)白色念珠菌并发症的发生。
【病因学】
25%~50%的健康人口腔、阴道、消化道可带有念珠菌,但不发病;而非致病性念珠菌,在某种条件下,可转化为致病性的,故有人称念珠状菌为条件致病菌。在幼儿雪口病、托牙性口炎、口角炎、念珠菌性白斑病和慢性粘膜皮肤念珠菌病患者中,白色念珠菌的检出率分别为84%、69%、77%、84%和100%。
1.病原菌的毒性和类型 白色念珠菌为一卵圆形芽生酵母样菌,在培养基、组织中和分泌物中均能产生假菌丝,本菌为革兰氏阳性,2~3μm×4~6μm,延长的芽生细胞极似菌丝,故名假菌丝,假菌丝在结节处形成芽生孢子,有时在末端形成厚壁孢子,酵母菌属均不形成真菌丝。
念珠菌毒性的强弱,取决于毒性物质的代谢产物。在消化道或阴道内寄生的酵母型念珠菌并无致病性,而当它发育为菌丝型时,才有致病性。白色念珠菌的毒素具有相当于病毒的磷脂酶-A型的活性,以本菌的混悬液注入动物静脉中可致死。因此,病原菌的毒性和类型,与疾病力有密切关系。在健康带菌者中,唾液含菌量低于200/ml,因此,一般镜检法不能直接查见涂片中的病原体。
白色念珠菌对口腔粘膜上皮有较强的粘附性,这是它致病作用的“立足点”,此种粘附性依靠上皮细胞表面的甘露糖甙蛋白部分,作为细胞的表面受体而发挥其粘附作用,因此,可破坏糖甙蛋白或相似结构物的都能抑制粘附的发生,这对探索新的治疗药物提供了一个途径。
2.宿主的防御功能 人类血清中含有一种抗真菌的成分(血清因子),能抑制白色念珠菌生长,在新生婴儿(1~3个月)体内就存在,但较母体为低,6~12个月时可达到成人水平。故半岁前,特别是未满月的婴儿,最易罹患口腔粘膜念珠菌病。此外,人体内的中性粒细胞、单核细胞和嗜酸性粒细胞,也有消化及杀灭白色念珠菌的功能。
3.药物及其它因素对机体防御力的影响 皮质类固醇激素(SH)的滥用,常引起念珠菌感染,SH能减弱网织内皮系统的功能,减轻炎症反应,减少抗体形成;另一方面SH又能增加真菌活动能力,增强真菌的毒性,免疫抑制剂和抗代谢药物都有上述性能,因而造成了真菌繁殖扩散的条件。
广谱抗生素可造成菌群失调(如口服四环素20天以上,可有2%~3%的患者发生菌群失调),破坏人体消化道内细菌和真菌的平衡状态,能抑制有抗真菌作用的某些革兰氏阴性菌和能合成维生素B族的细菌的生长;维生素B族的缺乏,也可导致细胞氧化作用的辅酶受抑,使组织抵抗力降低,因而有利于真菌生长。
4.宿主的全身性疾病 先天性免疫功能低下(如胸腺萎缩)、接受较大量X线照射、无γ-球蛋白血症,以及影响免疫功能的网状内皮系统疾病如淋巴瘤、何杰金病、白血病等,都容易并发念珠菌病。血清铁代谢异常被认为是念珠菌病病因之一,这可能是缺铁而引起机体酶系统异常(铁是细胞氧化还原过程的有关酶如过氧化酶、细胞色素的组成部分)而造成免疫功能的缺陷。
内分泌功能低下,如甲状腺功能低下、爱狄森病、脑下垂体功能低下者,均易患念珠菌病。
糖尿病病人皮肤表面的pH值低下,含糖量较高,利于白色念珠菌的生长和侵袭。亦有人认为由于糖尿病病人表皮角化层的脂肪酸含量较低,抑制真菌的能力减弱所致。
严重的免疫缺陷病,常合并口腔念珠菌感染。
5.其它因素 环境因素和工作条件均与白色念珠菌发病有关,如在高温潮湿的条件下工作,易于发生皮肤念珠菌病。慢性局部刺激,如义齿、正牙器、过度吸烟等,均可为白色念珠菌感染的因素。接触传染,也是致病的重要因素。在产院婴儿室中,病原菌可来源于产妇的阴道,使初生儿发生鹅口疮。由于产妇阴道的感染,20天内的新生儿发生皮肤念珠菌病的也最多。
【临床表现】
口腔念珠菌病按期主要病变部位可分为:念珠菌口炎、念珠菌唇炎与口角炎、慢性粘膜皮肤念珠菌病。
和白念珠菌感染有关的口腔疾病还有:扁平苔藓、毛舌和正中菱形舌炎。
1.念珠菌性口炎(candidal stomatitis)
(1)急性假膜型(雪口病):急性假膜型念珠菌口炎,可发生于任何年龄的人,但以新生婴儿最多见,发生率为4%,又称新生儿鹅口疮或雪口病。
新生儿鹅口疮多在生后2~8日内发生,好发部位为颊、舌、软腭及唇,损害区粘膜充血,有散在的色白如雪的柔软小斑点,如帽针头大小,“初生口内白屑满舌上”(《疡医大全》);不久即相互融合为白色或蓝白色丝绒状斑片,并可继续扩大蔓延,严重者扁桃体、咽部、牙龈、以致:“满口皆生白斑雪片,甚至咽间叠叠肿起”(《外科正宗》)。早期粘膜充血较明显,故呈鲜红色与雪白的对比。而陈旧的病损粘膜充血减退,白色斑片带淡黄色。斑片附着不十分紧密,稍用力可擦掉,暴露红的粘膜糜烂面及轻度出血。患儿烦躁不安、啼哭、哺乳困难,有时有轻度发热,全身反应一般较轻;但少数病例,可能蔓延到食管和支气管,引起念珠菌性食管炎或肺念珠菌病。少数病人还可并发幼儿泛发性皮肤念珠菌病、慢性粘膜皮肤念珠菌病。(彩图1)
彩图1
(2)急性萎缩型:急性萎缩型念珠菌性口炎多见于成年人,常由于广谱抗生素长期应用而致,且大多数患者原患有消耗性疾病,如白血病、营养不良、内分泌紊乱、肿瘤化疗后等。某些皮肤病如系统性红斑狼疮、银屑病、天疱疮等,在大量应用青霉素、链霉素的过程中,也可发生念珠菌性口炎,因此,本型又被称为抗生素口炎。应当注意的是,这种成人急性念珠菌性口炎可有假膜,并伴有口角炎,但有时主要表现为粘膜充血糜烂及舌背乳头呈团块萎缩,周围舌苔增厚。患者常首先有味觉异常或味觉丧失,口腔干燥,粘膜灼痛。
(3)慢性肥厚型:本型或称增殖型念珠菌口炎,可见于颊粘膜、舌背及腭部。由于菌丝深入到粘膜或皮肤的内部,引起角化不全、棘层肥厚、上皮增生、微脓肿形成以及固有层乳头的炎细胞浸润,而表层的假膜与上皮层附着紧密,不易剥脱。组织学检查,可见到轻度到中度的上皮不典型增生,有人认为念珠菌性白斑病有高于4%的恶变率,特别是高龄患者应提高警惕,争取早期活检,以明确诊断。(参见口腔白斑一节)
本型的颊粘膜病损,常对称地位于口角内侧三角区,呈结节状或颗粒状增生,或为固着紧密的白色角质斑块,类似一般粘膜白斑。腭部病损可由托牙性口炎发展而来,粘膜呈乳头状增生;舌背病损,可表现为丝状乳头增殖,色灰黑,称为毛舌,因此毛舌也属于本型(详见唇舌部疾病)。
肥厚型念珠菌口炎,可作为慢性粘膜皮肤念珠菌疾病症状的一个组成部分,也可见于免疫不全症候群和内分泌功能低下的患者。
(4)慢性萎缩型:本型又称托牙性口炎,损害部位常在上颌义齿腭侧面接触之腭、龈粘膜,多见于女性患者(有人统计女性戴上颌义齿者发病率为1/4,而男性为1/10)。粘膜呈亮红色水肿,或黄白色的条索状或斑点状假膜。有90%患者的斑块或假膜中,可查见白色念珠菌。有念珠菌唇炎或口角炎的患者中80%有托牙性口炎,反之,本型病变常可单独发生,不一定都并发唇和口角的损害。
托牙性口炎还常与上腭的乳突增生同时发生,在考虑手术切除前,应先进行抗真菌治疗,可以明显地减轻增生的程度,缩小需要手术的范围。
托牙上附着的真菌是主要的致病原因,如常用2%洗必泰或制霉菌素清洗,可抑制真菌。有一种用硅橡胶制的弹性托牙基底似更容易滞留的吸附真菌,因而发生托牙性口炎的机会也更多。
下颌义齿引起的真菌性口炎甚少见,这可能是由于上颌义齿的负压吸附力大,唾液中的抗体从这个部位被排开,而基底面与粘膜接触既宽而紧密,大量的致病真菌得以滞留的缘故。
2.念珠菌性唇炎(candidal cheilitis) 本病为念珠菌感染引起的慢性唇炎,多发于高年(50岁以上)患者。一般发生于下唇,可同时有念珠菌口炎或口角炎。
Gansen将本病分为两型,糜烂型者在下唇红唇中份长期存在鲜红色的糜烂面,周围有过角化现象,表面脱屑,因此极易与盘状红斑狼疮病损混淆,亦类似光照性唇炎。颗粒型者表现为下唇肿胀,唇红皮肤交界处常有散在突出的小颗粒,极类似腺性唇炎。因此,念珠菌唇炎应刮取糜烂部位边缘的鳞屑和小颗粒状组织,镜检真菌,如多次发现芽生孢子和假菌丝,并经培养证明为白色念珠菌时,才能确诊。
3.念珠菌口角炎(candidal angular cheilitis) 本病的特征是常为双侧罹患,口角区的皮肤与粘膜发生皲裂,邻近的皮肤与粘膜充血,皲裂处常有糜烂和渗出物,或结有薄痂,张口时疼痛或溢血。此种以湿白糜烂为特征的霉菌性口角炎,应与维生素B2缺乏症或细菌口角炎区别,前者同时并发舌炎、唇炎、阴囊炎或外阴炎,后者多单发于一侧口角,细菌培养阳性(以链球菌为主);而念珠菌口角炎多发生于儿童、身体衰弱病人和血液病患者。
年长病人的口角炎多与咬合垂直距离缩短有关,口角区皮肤发生塌陷呈沟槽状,导致唾液由口角溢入沟内,故常呈潮湿状态,有利于霉菌生长繁殖。有报道150例戴义齿者,75例有口角炎,其发生原因除垂直距离缩短和某些全身因素外,与义齿的局部刺激,义齿性溃疡的感染也有密切关系。
儿童在寒准予干燥的冬季,因口唇干裂继发的念珠菌感染的口角炎也较常见。
4.慢性粘膜皮肤念珠菌病(chronic muco-derma candidiasis)这是一组特殊类型的白色念珠菌感染性疾病,病变范围涉及口腔粘膜、皮肤及甲床。多从幼年时发病,病程数年至数十年,常伴有内分泌或免疫功能异常、细胞免疫功能低下,因此本组疾病实际上是一种综合征的表现。Lehner将本组疾病分为下述几种病因类型:
(1)多发性内分泌病型:常在青春期前后发病,初期多表现为甲状旁腺功能低下或肾上腺皮质功能低下及慢性角膜-结膜炎,但念珠菌口炎可能是本病最早的表征。
(2)T淋巴细胞缺陷病型:本病可见于高γ-球蛋白血症和恶性淋巴网状肿瘤患者。
(3)家庭性慢性粘膜皮肤念珠菌:本型可见于儿童,也可初发于35岁以后的成人(迟发型),都与铁吸收、代谢异常有关,可能是由于缺铁时使白色念珠菌抑制因子减少,造成致病菌的繁殖和侵袭。
各类慢性粘膜皮肤念珠菌病,首先表现的症状,往往都是长期不愈或反复发作的鹅口疮和口角炎;继而在头面部和四肢发生红斑状脱屑皮疹、甲板增厚,也可发生秃发及前额部、鼻部的皮角样损害。
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