正畸文献阅读--正畸牙移动：生物学机制及临床意义（2）

正畸牙移动中炎症的作用

液体诱导的应变和缺氧，可通过诱导无菌性炎症，协同促进骨和牙周韧带的改建。牙齿加力后使牙周膜出现压力区和张力区，同时影响了神经末梢和血管。牙周膜韧带中的神经末梢与血管密切相关。神经末梢发生形变，释放血管活性神经递质，如P物质和CGRP，它们与血管内皮细胞相互作用，导致血管扩张，增加血浆的渗透性。活化的内皮细胞结合并招募循环中的白细胞，单核细胞，巨噬细胞，这标志着急性炎症发生。白细胞分泌细胞因子，前列腺素，生长因子和集落刺激因子，来促进组织改建。数天后，急性炎症过度到慢性，表现为一个增殖的过程，该过程又涉及到成纤维细胞，内皮细胞，成骨细胞和破骨细胞。

牙齿周围的细胞，白细胞和血小板释放出大量炎症因子，构成一个功能单位来改建骨和牙周组织；其中涉及到的因子包括细胞因子IL-1β、IL-6、IL-10、NO，TNF-α、TGF-β、M-CSF、前列腺素、OPG和RANKL。压力区和张力区中有特殊的介质来调节骨吸收或沉积。压力区与环氧化酶-2（COX-2）升高有关，其可催化花生四烯酸生成前列腺素，如PGE2。前列腺素可刺激破骨细胞，通过增加细胞内cAMP的浓度来刺激其骨吸收的活力。PGE2可刺激成骨细胞的分化，并表达RANKL和OPG。成骨细胞分泌RANKL和M-CSF的增加，以及OPG的减少，可共同刺激破骨细胞的分化和骨吸收。IL-1β和TNF-α的释放可诱导破骨细胞的分化，功能活动和延长细胞寿命，并可增强炎症反应和基质金属蛋白酶（MMPs）的水平。组织蛋白酶和MMPs可诱导胶原分解，降解牙周韧带中的细胞外基质和骨有机基质，促进破骨细胞粘附。压力区还可激活诱导性一氧化氮合酶（eNOS）并产生一氧化氮（NO），从而介导炎症引发的骨吸收。这些因子招募并激活破骨细胞，在压力区形成骨吸收的陷窝。当坏死组织被破骨细胞移除，牙齿才开始移动，而此时成骨细胞创造出类骨质，同时新的牙周纤维穿插在在牙槽骨壁和牙根中间。压力区的成骨前体细胞中骨形成蛋白（BMPs）和Runx2基因大量表达，成骨细胞的分化成熟，骨矿化能力增强，而成纤维细胞大量增殖并上调了胶原纤维的产出。最后压力区的骨和牙周韧带先松解后重建。

在张力作用下，张力区的牙槽骨沉积占据优势，且成骨细胞数量增多活性增强。拉伸应变刺激成骨祖细胞在牙周韧带中的增殖，并激活内皮型一氧化氮合酶（eNOS）加速NO的产生，从而介导骨生成。细胞因子IL-10在张力区增加，同时促进成骨细胞分泌OPG并抑制RANKL；其中RANKL信号的全面减少，可抑制破骨细胞分化与其活性，并缩短其存活时间，进而促进骨沉积。TGF-β在张力区也有所增加，可诱导牙周细胞的增殖和趋化，上调I型胶原基因的表达，招募成骨前提细胞并诱导其分化，上调MMPs和下调金属蛋白酶组织抑制剂（TIMPs）。在骨改建的过程中，MMPs与其抑制剂TIMPs起到相互协调。上述作用累积的结果使得在牙齿移动的另一侧，即张力侧，成骨细胞增加，破骨细胞活性降低，骨形成，牙周韧带纤维改建。

炎症因子是组织改建中的重要环节，然而许多正畸患者会服用非甾体抗炎药（NSAIDs）来减轻疼痛，该药物会抑制COX酶及其产生的前列腺素，从而减慢了牙齿移动的速度。另一方面，对乙酰氨基酚（扑热息痛）是正畸疼痛首选的止痛药。在以兔为研究动物的实验中，正畸牙齿的移动是不受对乙酰氨基酚的影响的，而布洛芬和阿司匹林在缓解痛苦的同时会降低牙齿移动的速度。综上，药物对炎症反应的抑制与牙齿移动有关，强调了炎症在牙齿改建中的重要性。

炎症级联反应对牙齿移动至关重要，不规则或过度激活的炎症反应会带来很多问题。正畸可能会诱导牙根吸收，因此组织改建应该被局限在骨和牙周组织上，而不是牙骨质和牙齿。然而1-5%的正畸患者发生了牙根过度吸收，即发生了大于4mm或大于1/3根长丧失。正畸诱导牙根吸收的细胞学机制与破骨细胞骨吸收相似，与牙周韧带局部RANKL增加OPG减少相关。细胞因子以及促吸收的配体的过度表达，调节了骨改建过程。对正畸牙移动来说，炎症是非常重要的，但是如果不经控制有可能会造成牙齿受损，就好像不受控制的牙周疾病，表现为类似抗菌防御作用却造成组织损伤。对于那些有牙周疾病的患者，在进行正畸治疗时是非常危险的，因为无菌性炎症和牙周相关炎症结合，会加速附着丧失和疾病进展。正畸医生必须仔细观察患者牙周情况，特别是成年患者，以避免正畸造成过度炎症反应从而加重牙周病情。

加速正畸牙移动

了解正畸牙移动的生物学基础有重要的临床意义。正畸主动治疗平均需要18-24个月，这是一个很漫长的过程。因此，加速牙齿移动来缩短矫治时间，从1890年代开始就是一个研究热点。定制托槽和弓丝等正畸技术的进步，大大提高了矫治的效率，然而这种改进能够缩短的矫治时间是非常有限的。当前正畸治疗的另一趋势是越来越多的成年患者来寻求治疗。据2015年AAO正畸经济学调查，平均一位正畸医生要治疗125位成年患者，而在1989年只有41位，尤其是近几年增长非常迅速。成人患者特别需要加速正畸牙齿移动，因为他们的生长发育已停止，且局部组织代谢和再生的速率要比青少年慢太多。另外，成年患者更容易发生牙周并发症及其他与随治疗时间延长而产生的副作用（如口腔卫生问题，牙根吸收等）。因此，加速成人治疗还可收到额外的好处。由于牙槽骨的改建是正畸牙移动的关键组成部分，正畸医生们利用这一点开发了大量的技术，包括手术或非手术的，干扰生物学通路影响骨细胞（包括破骨细胞，成骨细胞，骨细胞）的活性，进而加速牙齿移动。

外科手术加速正畸牙移动在过去100年中已被运用于临床时间。最初的方法包括牙槽骨单独的手术（外科手术切开骨皮质和骨小梁），和结合了骨皮质切开术的手术（外科手术切开骨皮质）创造可移动的骨块，这种方法通过减少牙齿周围皮质骨的阻力从而获得更快的牙齿移动。这些方法侵入性强，且与牙齿病变和牙周损害（主要发生在牙根间距小于2mm的病例中）风险相关。现代的手段抛弃了分离骨块，而选择性牙槽骨皮质切开成为一种促进牙齿移动且再生能力很强的金标准。Wilcko等人第一次报道了骨皮质切开后牙齿的快速移动，可能是由于脱矿和再矿化的过程，使得骨改建发生了局部加速现象（RAP）。骨皮质切开诱导了巨噬细胞的趋化现象。这些巨噬细胞使得牙周膜中透明带的消失，有助于帮助牙齿在骨皮质中移动。而局部加速现象通常可持续4-6个月。局部加速现象阶段牙齿移动的量是翻倍的，动物研究中一般报道为1mm/月。

通过外科技术来加速正畸牙移动已被证明是有效的治疗手段，而临床医生和患者更希望选择无创的方法。这些技术有全身或局部应用生物分子，或创新性地使用物理刺激（比如震动，磁场，低强度激光照射，光生物调节等）。这些方法都显示出良好的结果，并取得了一定的成功。值得一提的是，从体内提取化合物后作为外源性化合物的应用于机体（如前列腺素）以期能实现牙齿移动加速，然而结果令人失望，局部应用这些化合物增加了牙根吸收和疼痛的风险。新的化合物，比如说表皮生长因子（ECG），甲状旁腺激素（PTH），1,25-二羟维生素D3，骨钙素等，现正在进行动物实验的研究，且部分化合物已经显示出可喜的加速作用，然而在人体上使用这些化合物的安全性仍需要进一步研究。物理刺激技术对患者和正畸医生来说很有吸引力，因为其无创，无痛。然而其临床疗效还有待确定，在开展广泛临床时间前需要随机研究来提供更科学更有力的证据。

总结和未来展望

改善牙齿移动的质量，速度和稳定性是临床实践中的重要目标。更好地理解牙齿移动内在的生物学机制，可为解决正畸治疗的挑战时提供新的方向。另外，对牙齿移动的机制的理解，可作为发展正畸加速技术的指导。当下正畸学迫切地需要牙齿移动的生物学知识，比以往更甚，因为我们越来越多的成人患者需要更高效、低风险、跨学科的治疗方案。希望未来有更多的研究能够把生物学理念转变为临床实践。

来源：浙一口腔正畸林军