来源：《华西口腔医学杂志》2019年6月第37卷第3期
作者：郝渝 彭显 周学东 程磊
作者单位：口腔疾病研究国家重点实验室 国家口腔疾病临床医学研究中心 四川大学华西口腔医院牙体牙髓科，成都 610041
[摘要] 牙周病作为口腔最常见疾病之一，可造成牙周支持组织的不可逆破坏。近年来，关于牙周病与恶性肿瘤相关性的研究日益增多。本文就牙周病与消化道恶性肿瘤（胃癌、结直肠癌、胰腺癌）、肺癌、乳腺癌三类常见恶性肿瘤的相关性进行讨论，并从免疫、炎症、基因、微生物及其产物等方面总结相关机制，为恶性肿瘤的预防和早期诊断提供新思路。
[关键词] 牙周病；消化道恶性肿瘤；肺癌；乳腺癌
牙周病是口腔最常见疾病之一，随着牙菌斑积累、菌群失调、牙周袋形成、牙龈退缩、组织破坏和牙槽骨丧失，最终可导致牙齿脱落。虽然通过洁刮治机械去除菌斑减少炎症可减缓牙周病的发展，但是一旦发生骨质丧失，病变将不可逆转[1]。流行病学研究表明，牙周病发病率高达90%，但严重牙周病（社区牙周指数>4，附着丧失>6 mm，探诊深度>5 mm）的发病率约为10%[2-3]。牙周病的危险因素有年龄、种族、性别、体重指数、吸烟、饮酒、糖尿病等[4]。牙周病与多种微生物混合感染相关，其中牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonasgingivalis，P. gingivalis）、齿垢密螺旋体、福赛斯坦纳菌等，被称之为“红色复合体”[5]。
牙周病持续产生的炎症介质和微生物产物，可从口腔局部播散到全身循环，并影响远处的器官。相关研究[6-7]证据显示，牙周病与心血管疾病、不良妊娠结局、风湿性关节炎、糖尿病和肺部疾病有密切关联。牙周病是一类微生态失衡性疾病，微生态失衡对人体生理机能的影响，除了牙周病以外，还涉及其他疾病，如肥胖、结肠炎、炎症性肠病和结肠直肠癌等[5]。近年来，关于牙周病与恶性肿瘤相关性的研究日益增多。在一项随访平均14.7年的队列研究中，患有严重牙周病者患恶性肿瘤的风险增加24%，其中患肺癌风险增加133%，患结直肠癌风险增加112%[8]。Dizdar等[9]将年龄与性别标准化后，牙周炎患者患恶性肿瘤的风险增加了77%。患有牙周炎的女性患乳腺癌的风险增加了140%，患有牙周病的男性患前列腺癌和血液系统恶性肿瘤风险增加了275%。在卫生专业人员随访研究（health professionals follow-up study，HPFS）的早期前瞻性队列分析中，严重牙周病受试者患非霍奇金淋巴瘤的风险增加31%[10]。本文将从消化道恶性肿瘤（胃癌、结直肠癌、胰腺癌）、肺癌、乳腺癌三类常见恶性肿瘤与牙周病的相关性进行讨论，并总结相关机制，揭示牙周病与恶性肿瘤发生发展的关系。
1、牙周病与消化道恶性肿瘤的关系
1.1 胃癌
尽管近年来胃癌的发病率和死亡率有所下降，但胃癌仍居于第五大常见肿瘤，是癌症死亡的第三大原因[11]。幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，H. pylori）的定植、吸烟、高盐与腌制食品的摄取等是胃癌的风险因素已被证实[12]。近年来，关于牙周病和胃癌的相关性研究日益增多。Sun等[13]发现胃癌癌前病变患者有更高的牙周探诊出血（bleeding on probing，BOP）率（31.5%，对照组22.4%，P<0.05），唾液和菌斑样本中有更高丰度的牙周致病菌（齿垢密螺旋体、伴放线聚集杆菌）。Meurman[14]认为口腔卫生维护与胃腺癌有关，若每天刷牙少于1次，患胃贲门癌的风险将显著增高。胃癌的公认致病菌H. pylori在中重度牙周病患者中检出率较高，且龈下菌斑中H. pylori检出率明显高于龈上菌斑[15]。在菌斑中检出的H. pylori的基因型多为高致病毒力的CagA、VacA基因型[16]。学者[17]还提出口腔（牙菌斑、唾液、舌、扁桃体、根管、口腔黏膜等）可能是H. pylori的一个贮藏库。甲酰肽受体（formylpeptide receptor，FDR）是一类主要表达于炎性细胞的跨膜G蛋白偶联受体，FDR1基因相关的牙周病被认为可能会增加FDR1基因相关胃癌的易感性[18]。Sun等[19]认为，牙周感染引起的炎症是促进胃癌发展的原因之一，炎症会增加自由基的产生，导致细胞凋亡、坏死或增殖。机体组织长时间暴露于炎症介质中，会增加细胞增殖和突变，从而导致癌变。
1.2 胰腺癌
胰腺癌相对少见，但致死率极高。Chang等[20]通过一项多达十余万人的前瞻性队列研究发现，胰腺癌与牙周病有明显相关性，且研究对象大于65岁者相关性更显著。Miskiewicz等[21]发现，具有促炎作用的NOD样受体基因中，Q705K、F359L的单核苷酸多态性是牙周炎、胰腺癌、慢性胰腺炎的共同特性。部分牙周病细菌可以通过降解精氨酸引起抑癌基因P53、原癌基因K-ras精氨酸突变，从而影响胰腺癌的发生发展[22]。Michaud等[23]研究发现，带有高水平P. gingivalis抗体（>200 ng·mL-1）的个体的患胰腺癌风险是对照组的2倍。Ahn等[24]也发现P. gingivalis的血清抗体IgG与消化道肿瘤具有相关性，认为消化道肿瘤与P. gingivalis相关且独立于牙周病，P. gingivalis有望成为消化道肿瘤的微生物标志物。龈下菌群优势菌具核梭杆菌（Fusobacteriumnucleatum，F. nucleatum）已在胰腺肿瘤组织中被发现，并且F. nucleatum的物种水平与胰腺癌的预后有显著相关性。F. nucleatum有望成为胰腺癌预后的生物标记物。伴放线聚集杆菌也会增加患胰腺癌的风险[25]。吸烟已被证实是胰腺癌发生的高危因素[26]，某些属于龈下菌斑的口腔细菌，如韦荣菌属和链球菌属可激活香烟中的致癌物质亚硝胺。
1.3 结直肠癌
结直肠癌（colorectal carcinoma，CRC）是癌症死亡的第4大原因，全世界每年有610 000人死于结直肠癌[27]。Momen-Heravi等[28]通过一项多达121 700名女性护士的前瞻性队列研究，发现当牙周病患者余留牙数目少于17颗时，患CRC的风险会增加20%，并且以牙丧失为主要表现的牙周病会增加全身炎症反应，导致免疫失调和肠道菌群改变，因此影响结直肠癌变的发生。
作为牙周病的主要致病菌，P. gingivalis可随唾液吞咽进入肠道[29]。Nakajima等[30]通过小鼠口服P.gingivalis实验发现，小鼠肠道菌群发生改变（拟杆菌门丰度增加，厚壁菌门丰度降低），血清内毒素水平上升，肠道组织的紧密连接蛋白-1与闭合蛋白的基因表达下调，从而增加肠道上皮通透性，削弱肠道机械屏障。F.nucleatum是牙周病患者龈下菌群中的优势菌[31]，在排泄物中少见，但可以从炎症肠道黏膜中分离培养。Castellarin等[27]通过聚合酶链反应发现结直肠癌组织中有过量的F. nucleatum。F. nucleatum的主要毒力因子FadA黏附素可通过结合血管内皮细胞上的钙黏蛋白，从而增加内皮细胞对细菌的通透性，引起F.nucleatum的全身播散[32]。Rubinstein等[33]发现，FadA黏附素结合CRC细胞的钙黏蛋白后，通过激活β-连环蛋白调节转录，上调一系列致癌基因和炎症基因的表达，从而刺激CRC细胞的增殖。FadA黏附素在钙黏蛋白的结合位点是一包含11个氨基酸的结构域，与该结构域相对应的合成肽可阻止F. nucleatum结合和入侵CRC细胞，从而抑制致癌基因与炎症基因的表达[33]。由此，FadA黏附素作为F.nucleatum的特殊毒力因子，可发展成为理想的早期CRC诊断的标志物，同时，FadA黏附素结合位点提供了新的预防和治疗靶点[34]。
2、牙周病与肺癌的关系
肺癌是世界第三常见癌症（仅次于乳腺癌与结直肠癌），是男性癌症致死第一大原因[35]。肺癌的发病主要由烟草消费引起，也可以由职业暴露引起，比如空气污染、室内的烹饪油烟以及室外的颗粒物吸入等。然而口腔与呼吸道起始端相通连，口腔健康与肺癌的关系不可忽视。一项涵盖了5项队列研究的321 420例患者的系统评价指出，牙周病会增加24%的患肺癌风险[36]。牙周袋深度作为判断牙周病严重程度的指标与肺癌的发展有显著关联[37]。Mai等[38]认为牙周探诊深度取决于牙龈炎症与退缩情况，反之牙槽嵴丧失高度可以较为准确地反映牙周长期暴露于龈下细菌感染与发生改变的宿主免疫反应。在绝经后妇女中，全口平均或严重位点的牙槽嵴丧失高度与肺癌风险增加有关。同时牙周致病菌——橙色复合体（具核梭杆菌、中间普雷沃菌、直肠弯曲菌）与肺癌也具有相关性[39]。
口腔与呼吸道起始端相通连，肺部对口腔细菌的吸入很可能导致口腔细菌定植于肺。口腔牙菌斑可作为呼吸道致病菌的贮存库[40]。Scannapieco等[41]对口腔细菌和肺部疾病的关系提出以下假设：1）对口腔致病菌的吸入会导致支气管炎和其他呼吸道感染发生；2）唾液中的牙周病相关酶会改变呼吸道黏膜表面，促进致病菌对其附着和定植；3）牙周病相关酶会破坏致病菌表面的唾液薄膜，从而避免病原菌从黏膜上被清除；4）牙周组织产生的炎症因子可以改变呼吸道上皮，促进致病菌感染。拥有肺部疾病史的患者会大大增加患肺癌风险。
3、牙周病与乳腺癌的关系
乳腺癌是世界第二大常见癌症，也是女性中最常见癌症。乳腺癌多发于绝经后妇女，平均年龄为61岁。大多数确诊病例的5年生存率超过80%，因此，乳腺癌患者的长期生存质量应该被关注，其中就包括患者的口腔健康问题。乳腺癌患者多有癌症治疗后的口腔并发症。在接受抗雌激素治疗的患者中，牙龈炎、牙龈出血、牙周袋、口腔干燥灼烧等症状均有加重[42]。Amódio等[43]通过病例对照研究发现，接受治疗的乳腺癌患者的慢性牙周炎与牙丧失风险增加。进一步研究发现，乳腺癌常用药物芳香化酶抑制剂的使用会加重牙周探诊深度、牙菌斑、附着丧失以及牙槽嵴高度丧失[44]。口腔健康关乎癌症患者生存质量，为提升患者生存质量，癌症治疗前的口腔预防措施必不可少[43]。
除乳腺癌患者治疗过程中的牙周健康被关注之外，牙周病与乳腺癌的相关性也被一项前瞻性队列研究证实。该研究涉及73 737名绝经后妇女，平均随访6.7年，结果发现患有牙周病的绝经后女性其患乳腺癌的风险增加了14%，尤其是在过去20年里戒烟的人群中风险增加了36%[45]。女性乳腺分泌的乳汁已被证实含有细菌，这可能是皮肤表面或口腔细菌经由乳头进入乳腺导管[46-47]。Urbaniak等[46]从白种人女性乳腺组织中分离出细菌，其中变形菌门、厚壁菌门的相对丰度最高，同时还发现了口腔常见菌（梭杆菌、链球菌属）。Xuan等[48]将乳腺癌组织与邻近健康组织配对发现，在癌组织中，细菌总DNA负荷降低，并且与疾病严重程度呈负相关，此外癌组织中的抗菌反应基因呈低表达水平。
4、牙周病与肿瘤的相关机制
近年来，关于牙周微生物的测序研究结果揭示了一种新的牙周病发病机制，称为“多种微生物协同与失调模型”（polymicrobial synergy and dysbiosis，PSD），该机制认为微生物的协同与失调作用可改变宿主与微生物之间的稳态，下调宿主的免疫应答，并发展至慢性炎症的状态[5]。关于牙周病与肿瘤的相关机制目前主要有4种：免疫，炎症，基因，微生物及其产物。1）免疫。牙周病患者的宿主免疫调节存在失调，导致其在控制细菌生长和疾病进展方面无效。宿主免疫失调后，机体自身会产生一个持续性的致病循环，此时炎症发生，协同免疫失调加重致病的恶性循环。2）炎症。牙周病可以通过口腔细菌、细菌毒素和炎症介质的转移引起短暂但频繁的菌血症来促进全身炎症[49]。持续不断的炎症负荷增加癌症易感性，例如炎症性肠病；慢性炎症导致基因突变引起肿瘤发生，抑癌基因的失活及通过多种遗传与表观遗传获得的致癌突变被证明是癌症触发的相关机制[7]。3）基因。牙周病是否会直接增加癌症风险，或与遗传、环境因素相关，尚存在争议。一些与侵袭性牙周炎相关的基因（COX2，CDKN2B）被证实也与癌症有关，这表明这两种疾病之间有共同的遗传易感性[9]。F. nucleatum可通过上皮钙黏蛋白与黏附素FadA的相互作用激发致癌基因和炎症基因的表达[33]。发生在慢性牙周炎症的14-3-3σ基因的甲基化，可能会导致组织或器官中出现不可逆破坏，该过程与癌症的发生发展类似。4）微生物及其产物，如内毒素、酶和代谢副产物。这些可能直接导致抑癌基因和原癌基因的突变，或改变信号通路影响上皮细胞增殖[9]。在肿瘤发展过程中，P. gingivalis的某些免疫破坏机制发挥重要作用，毒力因子菌毛、牙龈素、脂多糖、肽酰精氨酸脱亚氨酶、二磷酸核苷激酶等，与遗传易感性、行为因素以及其他微生物成分协同引起细胞恶性转化倾向[50]。P. gingivalis的脂多糖可通过激活Toll样受体2和4引起宿主反应，Toll样受体可抑制细胞凋亡并促进血管生成和肿瘤生长。
以上4种牙周病与肿瘤的相关机制相辅相成，共同佐证了牙周病是消化道肿瘤、肺癌、乳腺癌等的可能危险因素之一。牙周病与恶性肿瘤的相关性研究已初步成熟，但牙周病作为恶性肿瘤危险因素的机制尚不明确，仍需大量动物体内研究探索相关机制，为恶性肿瘤的预防和早期诊断提供新思路。
[参考文献]（略）
详见《华西口腔医学杂志》2019年6月第37卷第3期
